综述：ACE2的主要功能以及在新型流感病毒中作用

肾脏关系紧张伦匹配蛋白质(ACE) 2是羧可抑制剂蛋白质ACE的相异物，羧可抑制剂蛋白质生并成肾脏关系紧张伦II，这是肾脏伦-肾脏关系紧张伦系统之外观设计(RAS)的主要活持续性可抑制剂。在2000年莱卡ACE2之当年，迄今为止并未描绘了三种主要的ACE2机制。

首先，ACE2并未带进RAS的一个强力负可抑制表征，可平衡ACE的多种机制。通过靶向肾脏关系紧张伦II，ACE2在心肾脏系统之外观设计和许多其他器官中就会标示显现出显现出保障主导作用。

第二种ACE2被鉴别为引发SARS病原也是此次2019最初病原的基本蛋白，而在SARS中就会，ACE2的下调在免疫缺陷后严重胃心力衰竭的复发必要中就会起着决定性性主导作用，关于最初病原经由ACE2的学术研究文献见当年述决定性字。

第三，ACE2及其相异物Collectrin可可选择与船运蛋白质紧密结合，并在十二就是指小肠和肾脏对的吸收中就会起到决定性性主导作用。

1.简介

肾脏伦-肾脏关系紧张伦系统之外观设计(RAS)在延续血压稳态以及爬行动物母体体液和卤平衡除此以外起着决定性主导作用。RAS的持续性酪氨酸与心肾脏和十二就是指小肠疾病如心肾脏疾病、高血压和心力心力衰竭的复发必要有关。肾脏伦作为蛋白质蛋白质，可整块肾脏关系紧张伦原归因于肾脏关系紧张伦I。肾脏关系紧张伦匹配蛋白质(ACE)是整块肾脏关系紧张伦I归因于肾脏关系紧张伦II的决定性蛋白质蛋白质，肾脏关系紧张伦II（Ang II）是RAS的决定性可抑制表征，并可通过两个G蛋白质烯丙基蛋白，肾脏关系紧张伦II蛋白1同型蛋白(AT1R)和肾脏关系紧张伦II蛋白2同型蛋白(AT2R)起到微生物学机制。尽管普遍存在其他Ang II生并成蛋白质(如一个组织蛋白质蛋白质和糜蛋白质蛋白质)，但通常认为ACE是可抑制RAS中就会Ang II归因于的决定性蛋白质，也或许是唯一直接的蛋白质。

2000年，推断显现出了ACE的同系物肾脏关系紧张伦匹配蛋白质2（ACE2）。随后的证据说明，ACE2通过将Ang II水解为肾脏关系紧张伦1–7，对酪氨酸的肾脏伦-肾脏关系紧张伦系统之外观设计开展负可抑制。一些学术研究支持肾脏关系紧张伦1–7的反可抑制主导作用，这一主导作用是通过减小多仅AT1蛋白细胞内的主导作用，除此以外是在肾脏收缩和肝细胞增殖除此以外。因此，肾脏关系紧张伦1–7由于其在心肾脏系统之外观设计中就会的可取主导作用，是RAS系统之外观设计的决定性构并成部分。除了兼具归因于肾脏关系紧张伦-(1–7)能力之之外，ACE2是一种多机制蛋白质，其可取效果还或许是其主导作用于其他肾脏活持续性可抑制剂的能力的结果。

随后，ACE2作为可抑制剂蛋白质之之外的主导作用逐渐得到了阐明。除此以外是，在2003年后，ACE2已被鉴别为防疫（SARS）病原接种的一种并不需要要蛋白，但也是反击防疫染病持续性胃心力衰竭的一种保障持续性分子就会。有趣的是，ACE2的防疫病原蛋白机制与其对Ang II水解的合并成活持续性在必要上并无区别，而ACE2细胞内的Ang II水解对于胃保障免均受防疫同型胃炎复发必要的负面影响即便如此很决定性性。换句话说，SARS可选择了兼具作为胃保障主导作用的ACE2作为蛋白，让针对ACE2的靶向治疗（也就是上一次的假实有）进退两难。

此之外，ACE2及其相异物Collectrin已被鉴别为上皮肝细胞表层暗示中就会持续性船运蛋白质所需要的并不需要要分子就会。Collectrin也或许在胰岛β肝细胞胰岛伦分泌和/或胰岛肝细胞生长中就会起到主导作用。

2.ACE三兄弟分子就会

ACE最初在1956年被纯化时被被称作“心肾脏疾病匹配并成蛋白质（hypertensin-converting enzyme）”。本能ACE遗传设在17号突变上，编码一种180kDa蛋白质，兼具两个相异RNA。每个RNA都有一个活跃的磷紧密结合基序，His-Glu-X-X-His(HEXH基序)，这种基序普遍存在于许蛋白质中就会。ACE是一种I同型跨鞘蛋白质蛋白质，通过单个氨基当年端跨鞘区锚实有在质鞘上。在本能中就会，并未描绘两种有所不同的ACE同工蛋白质，一种是在胃内皮表层和肾脏、小肠、胎盘和脉络丛的翻状缘鞘上推断显现出的丰富的体肝细胞基本概念，另一种是仅在睾丸中就会推断显现出的ACE生发基本概念。这两种ACE亚同型都是鞘包蛋白质，在肝细胞表层，它们作为之外切蛋白质脱水反向可抑制剂。ACE可以从肝细胞表层硫化，从而安插可溶持续性蛋白质。然而，可溶持续性ACE的微生物学意义仍不似乎。

平面图1.ACE，ACE2和Collectrin的域在结构上

每种蛋白质都是带有信号可抑制剂的I同型拆分蛋白质，用粉红色声称，而跨鞘RNA则用黑色声称。磷紧密结合基序（HEMGH）在ACE中就会以此类推两次，在ACE2中就会以此类推一次，并且设在黄色支架声称的相异地区内。ACE2和Collectrin错综复杂的相异地区以绿色声称。仅字就是指的是每种本能蛋白质质中就会的仅。

ACE2由805个构并成，是兼具举例来说胞之外合并成RNA的I同型跨鞘蛋白质蛋白质。本能ACE2遗传并未被莱卡并被有别于到X突变上。像ACE一样，ACE2有两个RNA:苯基当年端合并成RNA和氨基当年端RNA。合并成RNA有一个活持续性肽链--磷金属可抑制剂蛋白质RNA--并且与ACE的苯基RNA标示显现出显现出41.8%的脱氧核能糖核能酸一致持续性。ACE2的氨基当年端RNA与Collectrin有48%的脱氧核能糖核能酸一致持续性，Collectrin是一种非合并成蛋白质，都只被证明了在十二就是指小肠的先吸收、血栓β肝细胞增殖，以及或许胰岛伦胞吐等除此以外兼具决定性主导作用。

3.ACE2机制

以当年学术研究观察到ACE2主要在胸腔、十二就是指小肠和睾丸中就会有别于，在其他多种一个组织中就会低素质暗示，尤其是结小肠和胃，而自此的学术研究也说明ACE2在消化系统和小肠等其他器官中就会也兼具决定性性主导作用。在胸腔中就会，ACE2在内皮肝细胞和心肌肝细胞中就会暗示。在十二就是指小肠中就会，ACE2分布于管状上皮肝细胞的管腔表层；在睾丸中就会，暗示于睾丸间质肝细胞。ACE2通常有别于于上皮肝细胞的腔面，这与ACE比如说，ACE显然均匀分布在自由电子肝细胞的顶鞘和基底当年端鞘错综复杂。而当SARS病原通过暗示ACE2的肝细胞腔面开展接种时，其接种效力大大提高10倍。

3.1 ACE2的可抑制剂蛋白质机制

ACE和ACE2都属于金属蛋白质蛋白质的M2三兄弟，其活持续性肽链域暴露于肝细胞之外表层，增进反向可抑制剂的代谢物。ACE和ACE2都通过利用磷合并成反应，磷与活持续性肽链内保守的苯甲酸配体，增进水分子就会对羧酸双键键的激进派核能爆，过渡到非配体紧密结合的。除了两个苯甲酸(设在HEXXH基序内)，还有一个谷氨酸核能苷酸作准备磷离子的配体，设在ACE和ACE2中就会HEXXH基序的23个的当年端。与可抑制(MLN4760)紧密结合的ACE2相比，天然ACE2的在结构上分析揭示了一个大的“铰链弯曲”运动，其中就会可抑制剂蛋白质RNA的合并成亚RNAI和II表现显现出从开放到确保安全的转变。这种运动是由可抑制的紧密结合引发的，并为合并成重最初有别于决定性核能苷酸。

平面图2. ACE2在肾脏伦-肾脏关系紧张伦系统之外观设计中就会的主导作用下面

肾脏关系紧张伦I（Ang I； DRVYIHPFHL）安插ACE（一种二可抑制剂基羧可抑制剂蛋白质）的羧酸，并被匹配并成为肾脏关系紧张伦II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典作品RAS的主要活持续性可抑制剂。 ACE2合并成并灭活肾脏关系紧张伦II，并归因于肾脏扩张可抑制剂肾脏关系紧张伦1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该可抑制剂与Mas蛋白紧密结合和/或水解为非活持续性可抑制剂。 红色箭头就是指示ACE硫化肽链； 橙色箭头标示显现出ACE2硫化肽链。应当就是指显现出，ACE2是一种非特异持续性蛋白质蛋白质，可以硫化多种其他羧酸，例如Apelin。

尽管有共同之处，ACE和ACE2的机制有所不同；ACE从其羧酸(二可抑制剂基可抑制剂蛋白质，DPP)中就会无罪释放一个碳端二可抑制剂，而ACE2则整块一个(单羧可抑制剂蛋白质)。ACE2合并成可在脯氨酸和疏水或碱持续性碳当年端核能苷酸错综复杂优先脱水的羧酸的可抑制剂。当AngI由ACE除去引人瞩目肾脏收缩剂AngII时，ACE2可硫化Ang I，归因于所述为无活持续性的肾脏关系紧张伦1-9可抑制剂，然后可以通过ACE或其他可抑制剂蛋白质匹配并成为肾脏扩张可抑制剂Ang1-7。另之外，ACE2可同样代谢物Ang II归因于肾脏关系紧张伦1–7，其效率高于将Ang I匹配并成为肾脏关系紧张伦1–9。ACE2晶体在结构上的分辨率标示显现出，这些羧酸特异持续性差异是由于精氨酸-273与羧酸的碳当年端过渡到卤桥（Salt-bridger），加剧ACE2中就会紧密结合囊极小，而在ACE中就会，该核能苷酸被极小的谷氨酰胺核能苷酸取代。虽然有存留的过渡到Ang 1-7的蛋白质，例如奈博杨(neprilysin)、脯氨酰内可抑制剂蛋白质24.26和thimet计可抑制剂蛋白质，但ACE2的鉴别进一步支持了Ang 1-7的微生物学意义。这种可抑制剂已被证明了与G蛋白质烯丙基蛋白Mas相互主导作用，细胞内其肾脏保障主导作用。ACE2还主导作用于可抑制剂Apelin-13和Apelin-36的碳当年端，并在体之外以高合并成效率从其中就会整块显现出。Apelin合并成首先为77个当年激伦，后加工并成36个可抑制剂的apelin-36；进一步蛋白质脱水整块归因于Apelin-13。Apelin-13系统之外观设计给药剂增进啮齿类动物和小鼠痉挛。有趣的是，Apelin-13 (F13A)的碳当年端核能苷酸的修饰失去了其降压主导作用，并进一步互补野生同型Apelin-13的主导作用，所述ACE2在Apelin可抑制剂代谢物中就会兼具主导作用。

ACE脱水Ang I需要要水分子作准备。同样，ACE2活持续性也均受水分子的可抑制。然而，水分子普遍存在可缩减ACE2对Ang I的脱水，但可抑制了AngII的硫化。有人提显现出氯化物紧密结合就会引发活持续性肽链构象的细微推移，这种推移就会增进或阻碍羧酸紧密结合。水分子缩减至超过100毫摩尔，虽然仍处于人血中就会表征浓度，但已可缩减ACE2对Ang I的整块，减小了ACE2对AngII的整块，。这将兼具缩减肾脏收缩持续性的Ang II在十二就是指小肠中就会局部浓度的主导作用，此部位肾脏收缩持续性的Ang II和ACE2都有高素质的暗示，且肝细胞之外水分子素质波动较大。

3.2 .ACE2合并成活持续性的可抑制和活化剂

各种ACE可抑制，如卡托博和赖诺博不负面影响ACE2的活持续性，而ACE2活持续性可被二可抑制剂Pro-Phe可抑制，并且据此并未开发了特实有的ACE2可抑制，例如可抑制剂类似物DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-氨基-2-[3- (3，5-丙酮烯丙基)-3H-咪唑4-基]-乙胺基]-4-甲基戊酸)。MLN 4760是第一个基于Ang I的碳端二可抑制剂(His-Leu)合理之外观设计的ACE2可抑制，兼具较高的效价(Ki=0.44 nM)和特异持续性。ACE2对ACE的反可抑制轴促使学术研究医护人员先考虑ACE2对动物模同型心肾脏疾病的或许负面影响。通过遗传治疗或改组蛋白质开展ACE2治疗确实改善了心肾脏疾病、横膈鞘粥样硬化和十二就是指小肠疾病。基于电子构象的药剂物筛选相符了两种ACE2酪氨酸剂化合物(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，可可选择中就会度增强ACE2活持续性。然而，唯不似乎这些化合物的特异持续性。

3.3 ACE2的可抑制剂蛋白质非依赖持续性机制

尽管ACE2作为可抑制剂蛋白质合并成Ang II硫化，但都只的学术研究说明ACE2的跨鞘区也兼具微生物学机制。2003年，防疫疫情威胁到全世界，ACE2被鉴别为致病病原体防疫病原的机制蛋白。暗示ACE2非合并成活持续性突变体的肝细胞即便如此允许防疫免疫缺陷，这说明ACE2的可抑制剂蛋白质主导作用对于防疫病毒离开宿主肝细胞不是并不需要要的。与微生物学结果相一致，在结构上分析说明，防疫病原Spike蛋白质交谈ACE2合并成RNA的亚RNAI的顶端，但不负面影响亚RNAII，也不确保安全可抑制剂蛋白质活持续性肽链。当防疫同型胃炎病原与ACE2连接时，ACE2的之外RNA被硫化，而跨鞘RNA被内在化，使病毒表面-宿主肝细胞进一步融合。因此，尽管详细的必要仍不似乎，但ACE2的跨鞘区与防疫病原-蛋白复合物在防疫病原接种中就会从肝细胞鞘到肝基质的船运有关。

平面图3. ACE2的转译后修饰； 解构和剥落

SARS病原（SARS-CoV）以Clathrin蛋白质依赖持续性方式与ACE2紧密结合并内在化，以使其离开肝细胞。 鞘融合是通过蛋白质蛋白质（例如胰蛋白质蛋白质或furin蛋白质蛋白质）Spike细胞内酪氨酸，病毒RNA被无罪释放到肝基质中就会，从而引发SARS接种。 跨鞘蛋白质蛋白质（ADAM17）整块ACE2的肝细胞之外近鞘地区，将合并成活持续性的胞之外域无罪释放到肝细胞之外环境中就会。 唯不似乎这种ACE2硫化是否是有助于SARS复发。

平面图4. ACE2与B0AT1船运蛋白质的相互主导作用

ACE2与B0AT1船运蛋白质（SLC6A19）相互主导作用，这是肾脏上皮肝细胞中就会该船运蛋白质的自由电子表层暗示所并不需要要的。 唯不似乎ACE2的整块是否是有助于为B0AT1透过中就会持续性。

啮齿类动物十二就是指小肠分离的Collectrin遗传在经年累月搜罗管中就会的暗示分析。Collectrin与ACE2的碳当年端有47.8%的同一持续性；然而，与ACE2有所不同，Collectrin缺乏活持续性羧可抑制剂蛋白质合并成RNA（平面图1）。刚开始报告记录了Collectrin有别于在不可仅管上皮肝细胞的肝基质中就会，但进一步的学术研究说明Collectrin主要有别于在桡骨管状上皮肝细胞的翻状缘(管腔侧)。通过对小鼠的遗传有别于学术研究，偶然推断显现出Collectrin是中就会持续性船运蛋白质的决定性性可抑制表征。Collectrin敲除小鼠的尿液中就会显现出现氯化钾的中就会持续性(酪氨酸和苯丙氨酸)。生化学术研究说明，Collectrin与B0AT1中就会持续性船运蛋白质紧密结合，并对这些船运蛋白质在肾脏桡骨小管先吸收所需要的肝细胞表层的正确地暗示起决定性主导作用。尽管在结构上相似，ACE2并不与十二就是指小肠中就会的船运蛋白质紧密结合，而是与肾脏中就会的船运蛋白质紧密结合，在肾脏中就会ACE2相对于暗示，被吸收。而ACE2的这一机制与其可抑制剂蛋白质活持续性相关联，其可抑制剂蛋白质活持续性不是与船运蛋白质配对所并不需要要。

平面图1.ACE，ACE2和Collectrin的域在结构上

每种蛋白质都是带有信号可抑制剂的I同型拆分蛋白质，用粉红色声称，而跨鞘RNA则用黑色声称。磷紧密结合基序（HEMGH）在ACE中就会以此类推两次，在ACE2中就会以此类推一次，并且设在黄色支架声称的相异地区内。ACE2和Collectrin错综复杂的相异地区以绿色声称。仅字就是指的是每种本能蛋白质质中就会的仅。

4.ACE2暗示的可抑制

4.1 .ACE2的磷酸化调节

ACE2最初是使用本能心力衰竭持续性心室的cDNA文库莱卡的，而ACE2 mRNA素质的暗示则根据表征和流行病学条件而动态推移。目当年越来越多的证据说明，ACE可抑制或AT1蛋白抑制剂对RAS的可抑制主导作用就会升至ACE2mRNA的暗示。可抑制卤皮质激伦（或醛固酮）或许通过可抑制氧化应激而缩减了巨噬肝细胞中就会的ACE2 mRNA。包括Ang II、炎症和NF-κB在内的炎症信号或许就会可抑制ACE2磷酸化。干扰伦-γ和巨噬肝细胞介伦-4下调上皮肝细胞中就会ACE2遗传的暗示。因此，炎症信号，包括Ang II、炎症和核能表征κB，均或许可抑制ACE2磷酸化。

Ace2敲除小鼠胸腔脱水正向遗传的升至。一个组织局部脱水缩减了人和啮齿类动物高血压中就会ACE2的暗示但在啮齿类动物模同型学术研究中就会，没有观察到高血压中就会ACE2遗传素质的推移。ACE2过度暗示可抑制胸腔并成纤维肝细胞脱水正向的胶原生并成。在脱水的胃平滑肌肝细胞中就会，脱水以当年的ACE2遗传素质升高，HIF（脱水正向表征）-1α积累后的后期减小至接近孔径素质。因此，低氧条件下ACE2暗示的调节即便如此难以明确，或许是环境或肝细胞/器官依赖持续性的。均反式维甲酸也标示显现出显现出能大大提高自发持续性心肾脏疾病啮齿类动物的ACE2遗传素质。肝肝细胞核能表征1β (HNF-1β，TCF2)学内分泌的都确实大致了解，是一种一个组织特异持续性磷酸化表征，其在本能中就会的突变或许就会加剧肾脏囊肿、生殖器畸形、血栓走下坡和MODY5。在肝细胞系中就会，ACE2被鉴别为HNF-1β的同样靶遗传，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区外多个HNF-1β紧密结合肽链。ACE2相异物Collectrin设在靠近X突变上的ACE2肽链，也是HNF-1磷酸化表征的靶遗传，包括血栓β肝细胞中就会的HNF-1α和肾脏上皮肝细胞中就会的HNF-1β。因此，我们可以所述ACE2和Collectrin遗传的暗示是由HNF-1磷酸化表征来与可抑制的。

4.2 .ACE2剥落和解构

ACE2被鉴别为防疫病原蛋白，据另据，ACE2作为完备分子就会和/或其跨鞘区在接种时与防疫病毒之外壳一起被解构，此内吞主导作用对免疫缺陷至关决定性性。即使改组SARS表层配体 Spike蛋白质与ACE2相互主导作用时，解构也能发生。并未有人提显现出两种除此以外，即Clathrin蛋白质依赖持续性和非依赖持续性防疫同型胃炎病原离开靶肝细胞除此以外。然而，ACE2肝基质尾的主导作用是有争议的；例如在另一项学术研究中就会，ACE2肝基质尾的缺失并不负面影响防疫同型胃炎-CoV的离开，但它就会减弱这一更进一步。与ACE相似，ACE2可均受到近鞘硫化惨剧(剥落)的负面影响，无罪释放合并成活持续性胞之外RNA。佛波酯、离子霉伦、内毒伦、巨噬肝细胞介伦-1β或出血表征α可刺激该更进一步。剥落是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，出血表征-α匹配并成蛋白质；平面图3)细胞内，ADAM17-敲除肝细胞中就会，ACE2剥落减小。此之外，钙调蛋白质紧密结合肽链在ACE2的胞质尾部被鉴别，钙调蛋白质的可抑制缩减ACE2胞之外RNA向培养上清液的无罪释放（剥落）。尽管因为反向ACE2和完好无损的胞内RNA的主导作用未相符，因为ACE2胞之外RNA剥落的表征主导作用即便如此难以相符，但剥落显然与防疫同型胃炎-CoV肝细胞的离开和副本有关，并且ADAM17可抑制可在体之外可抑制防疫同型胃炎-CoV的副本。

参考文献：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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